运动协调和情绪调控是脑的两大既相互独立又密切联系的功能。运动不仅是情绪表达的重要组分和生理基础，而且能够通过缓解消极情绪和促进认知功能来改善心理健康。无论是散步舒缓心情，还是跑步释放压力，运动改善情绪是许多人的日常生活感受。事实上，运动可以预防焦虑和抑郁的朴素观点近年来已经得到了多项前瞻性队列研究的支持[1-3]。然而，除了运动影响外周组织器官进而通过“外周-中枢对话（crosstalk）”调控脑功能之外[4,5]，对于运动和情绪这两大脑功能之间相互作用的神经机制依然知之甚少。

近期，南京大学生命科学学院、医药生物技术全国重点实验室和脑科学研究院朱景宁教授课题组在Neuron期刊在线发表了题为“A role for the cerebellum in motor-triggered alleviation of anxiety”的研究工作，报道了一条以小脑为中心的三元神经环路——下丘脑-小脑-杏仁核环路。该环路架起了沟通运动系统和情绪系统之间的桥梁，参与介导了运动对焦虑情绪的改善效应。

 

结果

小脑是皮层下最大的运动结构，近年来愈来愈多的证据表明，除了感觉运动整合之外，小脑还参与了包括情绪和认知等在内的许多脑的高级功能[6-11]，很可能构成机体躯体-非躯体反应整合（somatic-nonsomatic integration）机制的重要一环。然而，小脑与负责情绪调控的边缘系统之间是否存在直接的神经环路联系一直未明。

课题组首先与南京医科大学附属脑科医院王菲教授合作，运用静息态功能磁共振成像（fMRI）技术，在双相情感障碍（bipolar disorder）患者中发现小脑与杏仁核间的功能连接强度与Hamilton焦虑量表评分呈负相关趋势，提示小脑与杏仁核之间可能存在相互作用并与焦虑相关。

图1 在人和啮齿类动物中保守的小脑-杏仁核神经环路的活动与焦虑情绪呈负相关且可被运动特异性激活

 

随后，课题组应用跨单突触病毒顺行和逆行追踪结合显微光学切片断层成像技术（fMOST），证明了大鼠和小鼠中均存在从小脑核团（特别是系统发生上更加进化的齿状核dentate nucleus，DN）到杏仁核（主要是中央外侧杏仁核centrolateral amygdala，CeL）的直接神经投射（DN-CeL），提示该神经环路具有保守性。自由活动大鼠头戴式微型荧光显微镜（miniscope）在体成像结果表明，匀速rotarod跑步机运动可以显著激活CeL神经元，且其中大多数可被光刺激投射至CeL的DN神经元所激活，提示DN-CeL神经投射是运动依赖性的。

值得注意的是，运用静息态fMRI对大鼠小脑与主要焦虑调控相关脑区之间功能连接的研究表明，只有杏仁核与小脑之间的功能连接在运动后发生变化并增强。离体脑片膜片钳结合光遗传学操控实验表明，小脑DN到杏仁核CeL的投射是单突触的谷氨酸能神经投射，可直接兴奋CeL中的PKCδ+神经元并能引起DN-CeL突触传递效能的长时程增强（LTP）。光/化学遗传学选择性激活DN-CeL投射可以显著改善焦虑样行为，而化学遗传学抑制该神经环路则可消除运动对焦虑的改善效应。

 

图2 DN^Glu-CeL^PKCδ+单突触神经环路具有长时程可塑性并介导运动改善焦虑

 

课题组进一步探究了何种运动范式能够更有效地改善焦虑。他们先前的系列研究工作表明，下丘脑神经肽促食欲素（orexin）在介导挑战性运动（challenging movement）[12]和抗应激韧性（stress resilience）[13]中发挥关键作用。有趣的是，在本研究中，他们发现下丘脑穹窿周区（PFA）中具有直接支配小脑DN的orexin能神经元，且这些神经元与直接支配杏仁核的orexin能神经元分属不同亚群，而挑战性的加速rotarod跑步机运动能够选择性募集那些直接支配小脑DN的orexin能神经元，进一步兴奋和驱动DN-CeL投射，从而对由慢性不可预知温和应激（CUMS）导致的焦虑模型大鼠产生更强的抗焦虑效应。在课题组构建的Orexin-Cre大鼠上进行在体多通道电生理学记录表明，挑战性的加速rotarod跑步机运动相较于一般性的匀速rotarod跑步机运动可以更强烈的激活DN-CeL神经环路，而选择性光遗传抑制PFA-DN orexin能神经投射则可阻断加速rotarod跑步机运动对DN-CeL神经环路增强的兴奋性效应。化学遗传学选择性抑制DN-CeL神经环路则可以阻断光遗传学选择性激活PFA-DN orexin能神经传入所诱发的抗焦虑效应。上述研究结果共同提示PFA-DN-CeL三元神经环路很可能像多档位发动机和变速箱一样在两个强度水平上介导运动对焦虑的改善效应。

 

图3 挑战性运动相较于一般性运动可募集下丘脑orexin能神经元进而更强地驱动小脑-杏仁核神经环路，从而更好地改善情绪

 

结论

综上所述，该研究不仅有助于深入认识小脑的非运动功能和机体躯体-非躯体反应整合的神经机制，而且有助于开发更为有效的运动处方（如高强度间歇训练HIIT或剧烈间歇性生活方式体力活动VILPA），以及靶向小脑的侵入性和非侵入性干预策略，并为治疗焦虑等情绪情感障碍提供新思路。

 

图4 文章总结图

专家点评：

段树民（中国科学院院士，浙江大学医药学部主任、复旦大学脑科学转化研究院院长、上海交通大学松江研究院院长）

焦虑症是我国乃至全球发病率最高的情绪情感障碍疾病。传统药物干预的耐药性和副作用长期困扰着焦虑症的临床治疗。虽然，运动可以缓解焦虑似乎已成为常识，然而由于其神经机制不明，制约了运用精准运动疗法来有效预防和干预焦虑。南京大学朱景宁团队的最新研究成果首次揭示了杏仁核这一调控焦虑的重要边缘系统结构可以接受皮层下最大的运动控制中枢——小脑的直接神经投射，这一神经环路的发现为认识中枢运动系统和边缘情绪系统间的结构联系和运动调控情绪的脑机制提供了新证据和新思路。该团队紧密结合基础和临床，基于双相情感障碍患者小脑-杏仁核功能连接强度与焦虑症状呈负相关这一临床脑影像学特征，综合运用fMOST、miniscope等先进技术从结构到功能系统解析了大鼠和小鼠中直接的小脑-杏仁核神经投射在介导运动改善焦虑中的作用和机制。更有趣的是，该研究发现挑战性的加速跑步机运动较之一般性的匀速跑步机运动可以更强地激活小脑-杏仁核环路，从而更好地改善应激诱导的焦虑样行为。其机制是由于挑战性运动能够特异性地募集支配小脑的下丘脑orexin能神经投射导致的。该研究成果将对深入理解情绪情感调控的神经机制和未来开发精准高效的情绪干预运动处方具有重要意义。

 

徐天乐（上海交通大学特聘教授，国家儿童医学中心（上海）儿童脑科学中心主任，上海交通大学松江研究院执行院长）

在当今高速发展且充满压力的社会中，焦虑已经成为影响人们生活质量的普遍心理问题。运动处方作为一种治疗焦虑的非药物方法，受到了日益增长的关注和研究。“运动处方”，即结合个体健康状态和需求而定制的运动计划，已被证实对于缓解焦虑症状具有显著效果。但是目前对于运动处方治疗焦虑的神经环路机制尚不清楚。如何选择合适的运动计划，提高运动处方治疗焦虑的效果是仍未解决的临床需求。南京大学朱景宁研究团队一直以来致力于中枢运动控制神经机制的研究，在该项研究工作中，他们从运动和情绪相互作用的独特视角，首次解析了运动改善焦虑的脑机制。他们绘制了小脑这一皮层下经典运动调控结构与焦虑调控中枢杏仁核之间的单突触长程神经环路的三维精细投射谱，并通过活体显微成像和光/化学遗传学操控等技术揭示了运动对小脑-杏仁核神经环路的直接激活及其抗焦虑效应。值得注意的是，双相情感障碍患者小脑-杏仁核神经环路功能连接的强度与其HAMA焦虑评分呈现负相关，提示这一跨物种保守的运动激活神经环路不仅能够双向调节情绪情感效价，而且具有重要的临床意义。进一步研究发现，挑战性的加速rotarod运动可以额外募集下丘脑-小脑orexin能神经投射，从而更强地激活小脑-杏仁核神经环路。该研究结果提示，以运动结构小脑为中心的下丘脑-小脑-杏仁核三元神经环路可响应不同的运动范式，进而分级调节情绪情感的唤醒度。该项研究成果不仅表明了运动可以作为一种有效的干预策略防治焦虑等情绪情感疾病及其神经环路机制，而且提示高强度间歇训练（HIIT）或剧烈间歇性生活方式体力活动（VILPA）等挑战性运动很可能是改善焦虑的更有效运动处方。

 

高振宇（教授，荷兰伊拉斯谟医学中心）

在经典神经控制理论中，小脑通常被理解为一个对运动进行精细调控的区域。然而近十年的多项研究发现小脑的功能其实远远超出了运动控制，而是扩展到调控情感和认知的多个层面。在小脑受损伤的病人群体中常会表现出的小脑认知情感综合征（Cerebellar Cognitive Affective Syndrome，CCAS）已经成为医学共识，然而我们对这些症状产生的神经机理并不清楚。朱景宁教授领导的团队在最近的一项研究中对小脑参与调控情绪的神经机制提供了开创性见解。这些发现的核心是确定了一个跨多脑区通路：下丘脑-小脑齿状核-杏仁复合体，在缓解焦虑中起的关键作用。通过结合一系列详细的解剖、在体成像和光遗传的实验，该团队展示了运动，尤其是激烈运动如何激活小脑齿状核到杏仁复合体中央外侧核的兴奋性投射，从而缓解焦虑的过程。小脑齿状核的激活在一定程度上受下丘脑orexin能神经元的调控，表明了下丘脑-小脑-杏仁复合体回路能在不同运动强度下调节其缓解焦虑功能。这个回路的发现对理解体育活动如何调节中枢神经功能提供了新的解释。此项研究巧妙地将下丘脑-小脑-杏仁复合体回路的变化与情绪调控相结合，也揭示了这一回路的异常很有可能就是小脑失调等条件下观察到的情绪和情绪调节障碍的原因之一。此外，该研究首次提供了小脑核团到杏仁复合体在大鼠和小鼠中的单突触投射的证据。这种直接连接不仅确认了小脑在情绪调节中的作用，还表明了靶向调控小脑输出核团功能可能是缓解焦虑和情绪障碍的一个潜在治疗靶点。因此这项研究将显著推进我们对小脑调控情绪，以及运动缓解焦虑的神经基础的理解，为未来的研究和治疗应用指出了新的方向。

 

南京大学生命科学学院特聘研究员张潇洋和博士研究生吴文霞、沈丽萍（现为江南大学附属中心医院神经外科助理研究员）、计妙锦（现为徐州医科大学麻醉学院副研究员）为该论文的共同第一作者。南京大学生命科学学院朱景宁教授为本文的独立通讯作者。南京大学生命科学学院王建军教授、荷兰伊拉斯谟医学中心（Erasmus MC）Chris I. De Zeeuw教授和南京医科大学附属脑科医院王菲教授对本工作提供了重要帮助。南京大学生命科学学院闫超教授和张骑鹏副教授也为本工作提出了宝贵意见。该工作受到科技创新2030、国家自然科学基金重点项目、江苏省杰出青年基金和中国博士后科学基金等的资助。

 

作者介绍：

张潇洋，南京大学生命科学学院特聘研究员，博士生导师。中国神经科学学会感觉与运动分会委员、麻醉与脑功能分会青年委员、中国老年医学学会眩晕/前庭医学分会委员、江苏省生理科学学会理事、副秘书长、《生理学报》青年编委。主要研究方向为情绪加工，及重大情绪情感疾病的神经生物学机制和防治策略研究。主持国家自然科学基金面上项目、国家重大科研仪器研制项目子课题和国家自然科学基金青年项目等。发表研究论文和综述30余篇，代表性论文见于Neuron、PNAS、Molecular Psychiatry（封面文章）、Journal of Neuroscience、Brain Behavior and Immunity、British Journal of Pharmacology和Pharmacological Research等高影响力学术期刊。

朱景宁，南京大学生命科学学院教授、副院长，医药生物技术全国重点实验室固定PI。主要研究方向为运动疾病和精神障碍的神经机制与防治策略。主持科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目课题、国家自然科学基金重点项目和江苏省杰出青年基金等。发表SCI论文50余篇，见于Neuron、Journal of Clinical Investigation、PNAS、Molecular Psychiatry、Science Advances、Current Biology和Journal of Neuroscience等一流学术期刊。兼任国际小脑与共济失调研究学会（SRCA）国际理事，中国生理学会常务理事，中国神经科学学会常务理事，江苏省生理科学学会理事长，江苏省神经科学学会和江苏省动物学会常务理事，全国科学技术名词审定委员会第二届生理学名词审定委员会委员，《Cerebellum》副主编、《Journal of Physiology》评审编委、《Neuroscience Bulletin》编委、《Brain, Behavior, and Immunity - Integrative》编委和《生理学报》常务编委。

 

参考文献

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