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文献解读

慢性疼痛与焦虑症

2020-08-05  阅读量:340

慢性疼痛患者常常伴随焦虑症状,目前研究认为慢性疼痛和焦虑是共患病,两者在一定程度上促进彼此的疾病进程的发展(1)。因此研究它们的共患病机制为治疗提供可能的靶点。

在大脑中存在既参与慢性疼痛,又参与焦虑的脑区,比如前扣带回皮层(ACC),腹侧前额叶皮层(vmPFC),岛状皮层和杏仁核(2)。动物模型中激活vmPFC脑区γ-氨基丁酸(GABA)A受体后发挥抗焦虑作用,慢性疼痛促进vmPFC脑区的功能和形态重构。因此vmPFC可能在慢性疼痛和焦虑的共患病中起着关键作用。



2020年5月18日南京医科大学药学院罗春霞教授在Nature Communications杂志上发表文章揭示了丘脑室旁核的尾部(pPVT)兴奋性神经元通过激活表达vmPFC脑区表达神经元来源的一氧化氮合酶(nNOS)的神经元来驱动慢性疼痛引起的焦虑(3)。

研究团队在之前就发现nNOS及其产物一氧化氮(NO)对于介导小鼠焦虑相关行为至关重要,抑制或敲除海马nNOS会产生抗焦虑作用。


图1,特异性激活nNOS神经元表现出焦虑样行为


研究人员向小鼠注射CFA(Freund’s adjuvant)3天后机械痛觉过敏并引起焦虑样行为,可以持续20天,表明慢性疼痛伴随焦虑症状模型成功。免疫荧光实验发现上述慢性疼痛模型小鼠的vmPFC脑区激活的神经元大量表达nNOS,通过向nNOS-cre小鼠的vmPFC脑区注射化学遗传学病毒特异性激活nNOS神经元后表现出焦虑样行为。

尽管正常小鼠慢性特异性抑制vmPFC脑区nNOS神经元后并不产生抗焦虑作用,但是可以明显缓解上述慢性疼痛模型小鼠的焦虑样行为。

这些结果表明vmPFC脑区nNOS神经元参与调控焦虑样行为。


图2特异性慢性激活pPVT-vmPFC的神经环路引起疼痛和焦虑


研究表明神经性疼痛和内脏器疼痛后PVT(丘脑室旁核)-vmPFC的神经环路被激活。在上述慢性疼痛模型中丘脑室旁核的尾部(pPVT)区域的神经元被大量激活,此外激活的神经元大多数是兴奋性神经元。

为了能够实现特异性慢性激活pPVT-vmPFC的神经环路,研究人员向pPVT脑区注射化学遗传学病毒后在vmPFC脑区注射CNO后不仅能够引起焦虑样行为,还引起机械和热痛觉过敏,类似于慢性注射CFA的效果。此外,慢性抑制pPVT-vmPFC的神经环路后可明显缓解慢性注射CFA引起的疼痛和焦虑样行为。


图3,pPVT的兴奋性输入“围绕”nNOS的神经元


pPVT投射到vmPFC的兴奋性输入是否激活vmPFC脑区nNOS的神经元,并将信号从疼痛转变为焦虑。研究人员采用双病毒策略向nNOS-cre小鼠pPVT注射表达兴奋性神经元启动子的光遗传学病毒,在vmPFC注射AAV-DIO病毒,结果发现pPVT的兴奋性输入“围绕”nNOS的神经元,此外体外电生理实验记录发现pPVT光激活后可诱发vmPFC脑区nNOS神经元的谷氨酸能兴奋性突触后电流。

此外特异性激活pPVT-vmPFC的神经环路的同时抑制vmPFC脑区nNOS神经元的神经元后可以明显缓解焦虑样行为,但是并不能缓解疼痛。这些结果表明pPVT投射到vmPFC的兴奋性输入激活vmPFC脑区nNOS的神经元引起焦虑样行为。

传统理论认为nNOS的神经元被认为是GABA能神经元,最近的研究表明一些nNOS的神经元也是Vglut2能神经元。光激活vmPFC的nNOS的神经元既可以诱发兴奋性突触后电流,也可以诱发抑制性突触后电流。研究人员通过病毒沉默vmPFC脑区的Vglut2或GABA后并不能抑制CFA诱导的自发性兴奋性突触后电流幅度增加,这表明nNOS的神经元释放的神经递质并不参与焦虑和疼痛的共患病机制。

为了进一步找到nNOS的神经元的下游信号,研究人员将目标锁定在AMPARs。CFA诱导vmPFC脑区AMPARs依赖的自发性兴奋性突触后电流幅度增加,这种增加可被慢性抑制vmPFC脑区nNOS的神经元后阻断。在vmPFC脑区注射AMPARs的拮抗剂后可以阻断CFA诱导的焦虑样行为,但是并不能阻断疼痛症状。

总的来说,本文揭示了vmPFC脑区表达nNOS的神经元在慢性疼痛引起的焦虑中发挥关键作用,通过pPVT脑区投射到vmPFC谷氨酸能输入激活nNOS神经元群,将疼痛信号转化为焦虑信号。


参考文献:

1.  Price, D. D. Psychological and neural mechanisms of the affective dimension of pain. Science 288, 1769–1772 (2000)

2.  Zhuo, M. Neural mechanisms underlying anxiety–chronic pain interactions.Trends Neurosci. 39, 136–145 (2016)

3.  nNOS-expressing neurons in the vmPFC transform pPVT-derived chronic pain signals into anxiety behaviors


图片来源:Nature Communications


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