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文献解读

MCH的神经元投射到ME脑区,调控其屏障作用

2020-10-15  

正中隆起(ME)位于第三脑室底部,介于下丘脑与垂体之间 ,作为一种特殊的室周器官,可作为血脑屏障(BBB)渗透性位点,充当脑-外周系统交流的重要门户。此外该脑区的神经元轴突末端将分泌的肽类物质和递质释放到门脉毛细血管系统中(1),也可以将血液相关的信号传输到大脑相关区域(2)。ME脑区中的毛细血管网被下丘脑室管膜胶质细胞末端(tanycyte)包裹着,tanycyte是一种特殊的室管膜细胞。


黑色素聚集激素(MCH)参与调控食欲、睡眠,调控能量和葡萄糖稳态,表达MCH的神经元广泛分布于外侧下丘脑和未定带区等脑区。



2020年5月7日德国马克斯·普朗克新陈代谢研究所Jens C. Bruning研究团队在Neuron杂志上发表文章揭示了MCH的神经元投射到ME脑区,调控其屏障作用的同时,还具有促进瘦素敏感性的作用(3)。


图1.转基因小鼠显示MCH神经元投射到ME脑区


研究人员通过报告基因小鼠发现外侧下丘脑和未定带区的MCH神经元投射到ME脑区,通过共聚焦显微镜观察到这些MCH投射神经元的大量突触末端靠近下丘脑室管膜胶质细胞和毛细血管,存在物理距离上的“接近”。由于共聚焦显微镜的分辨率受限,研究人员通过电子显微镜清晰的看到MCH投射神经元的突触末端紧挨着下丘脑室管膜胶质细胞。这种解剖学结构表明MCH神经元可能在ME的屏障作用中发挥作用。


为了进一步验证上述解剖学结构的功能,研究人员向小鼠的尾静脉注射埃文斯蓝色染料模拟外周物质通过ME屏障进入下丘脑弓形核(ARC),同时通过化学遗传学慢性激活ME的MCH神经元后发现ARC脑区的染料荧光增多,此外向下丘脑走向的毛细血管网增多,小鼠的食欲也增强,这与先前研究表明激活MCH神经元促进食欲的结果一致。


图2.化学遗传学激活MCH神经元


很有意思的是,研究人员向慢性激活MCH神经元小鼠的腹腔注射瘦素(由脂肪细胞释放的一种激素,促使机体减少摄食,增加能量释放)后可以促进瘦素抑制食欲的功能。

研究人员进一步利用光遗传技术急性激活MCH神经元,产生类似于上述慢性激活MCH神经元的结果,表明激活ME脑区的MCH神经元后屏障的通透性增加,同时促进瘦素的敏感性。MCH神经元的这种促进ME脑区的屏障通透性增加,并不是由于二次代谢变化引起的,而是直接MCH神经元激活引起的。


研究人员进一步对ME脑区的MCH神经元进行转录组学分析,通过基因表达的不同,MCH神经元可分为4个亚群,其中亚群0富集表达血管内皮生长因子(VEGF)信号通路和正向调控内皮因子增殖信号通路的基因。


图3. MCH神经元与VEGF标记物存在共标


而在之前的研究表明VEGF信号参与调控ME的屏障。因此研究人员猜测可能是ME脑区中VEGF信号通路介导了MCH神经元调控ME的屏障。免疫荧光实验发现MCH神经元与VEGF标记物存在共标,表明MCH神经元可分泌VEGF。此外给与VEGF受体的阻断剂后即便慢性激活MCH神经元并不能增加瘦素的敏感性。


总的来说,投射到ME脑区的MCH神经元可以直接控制该脑区的屏障通透性,通过光遗传学技术活化学遗传学技术发现激活MCH神经元促进瘦素的敏感性,抑制食欲。


参考文献:

1, Clarke, I.J. (2015). Hypothalamus as an endocrine organ. Compr. Physiol. 5,217–253

2, Martı´nez, F., Cifuentes, M., Tapia, J.C., and Nualart, F. (2019). The median eminence as the hypothalamic area involved in rapid transfer of glucose to the brain: functional and cellular mechanisms. J. Mol. Med. (Berl.) 97,1085–1097

3, Jiang et al., MCH Neurons Regulate Permeability of the Median Eminence Barrier, Neuron (2020)

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