肿瘤耐药

          药物治疗是癌症治疗的主要方式之一，但无论是化疗药物、靶向药物、免疫治疗药物，都有可能发生耐药。一旦出现耐药（尤其是多药耐药），癌症进展加快或复发，最终导致治疗失败。

          一直以来，肿瘤耐药都是癌症研究的重点方向。引起肿瘤耐药的因素多且复杂，现已知耐药发生的机制包括肿瘤异质性、DNA损伤修复、细胞凋亡抑制、上皮间质转化、药物排出增加/吸收下降、药物活性下降、药物代谢改变、药物靶点改变、肿瘤微环境等，这些机制可以单独或组合发生在同一位患者身上。而表观遗传改变、转运蛋白异常、非编码RNA异常、外泌体等都可能直接或间接导致这些耐药机制发生。

          解决肿瘤耐药，要明确耐药发生的机制，在此基础上测试新的药物或联合用药策略，为患者制定个性化治疗法案，确保药物更好的发挥作用，克服或逆转耐药。肿瘤耐药机制研究，可以从大规模筛选异常表达基因开始，逐步探索异常基因的分子机制、相关信号通路、与肿瘤的关系、耐受药物的关系，从而探寻新靶点、新药物、新的治疗手段。

肿瘤免疫

          细胞癌变过程中会产生肿瘤抗原，诱导机体产生免疫应答，清除癌变的细胞。然而癌变细胞依然能够通过各种机制逃脱免疫系统监视，最终发展成恶性肿瘤。

          肿瘤免疫治疗目的在于使免疫系统重新识别肿瘤细胞。目前肿瘤免疫治疗的方法包括：免疫检查点抑制剂、过继细胞治疗、溶瘤病毒、癌症疫苗、细胞因子等。抗PD-1/PD-L1/CTLA-4药物、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)已经应用于临床，然而免疫检查点抑制剂的患者响应率较低且易复发，CAR-T对实体瘤效果不佳。优化治疗方案和开发新药的研究仍然任重道远。

肿瘤代谢

          任何一种生命活动，都离不开相应的物质与能量基础。肿瘤细胞的代谢是与正常细胞不同的，早在1924年，Otto Warburg发现，相较于正常细胞，肿瘤细胞摄取葡萄糖的速率更高，并且更倾向于糖酵解途径，将葡萄糖代谢为乳酸分泌到细胞外。

          肿瘤转移、血管生成、耐药、免疫逃逸、凋亡抑制等生物学特性都与其代谢息息相关。控制肿瘤细胞的某些代谢途径，就有可能阻断相应的恶性表型。

        靶向肿瘤代谢成为抗肿瘤新药研发领域备受关注的研究方向之一。靶向异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）突变的抑制剂已经分别于2017年和2019年被美国FDA批准用于携带有IDH2和IDH1突变的急性髓性白血病的治疗。 

神经系统肿瘤

         神经肿瘤是神经系统最主要的疾患之一，包括原发性颅内肿瘤和转移性肿瘤两大类。

         胶质瘤是颅内最常见原发肿瘤，也是治疗最为困难的恶性肿瘤之一。转移瘤的原发部位依转移频率依次为肺、乳腺、胃肠和泌尿系。

缺乏特异性靶向分子、血脑屏障的存在、肿瘤异质性、化疗药物抗性、肿瘤干细胞的存在以及独特的颅内环境是神经肿瘤研究面临的几项巨大挑战。分子靶向治疗、基因治疗和免疫治疗等新方法对晚期恶性脑胶质瘤患者的生存时间并没有显著的改善，恶性脑胶质瘤仍然是免疫治疗的“沙漠”。目前，溶瘤病毒疗法是被寄予厚望的一种神经肿瘤治疗方法，已有十余种溶瘤病毒已进入或即将进入临床实验。

        病因学研究、治疗学研究，以及早期诊断和预后研究是神经肿瘤研究的三大方向。

图1. 神经系统肿瘤研究思路

图2. 神经系统肿瘤研究技术路线